走科技興國(guó)之路，創(chuàng)自主國(guó)際品牌
【摘要】表面等離子體共振(SPR)技術(shù)作為一種強(qiáng)大的生物物理工具，在分子垂釣領(lǐng)域展現(xiàn)出 卓越的應(yīng)用價(jià)值。分子垂釣是藥物研發(fā)的前沿技術(shù)，在藥物發(fā)現(xiàn)中發(fā)揮著重要作用，該技術(shù)憑借其 高靈敏度、高特異性、實(shí)時(shí)活性監(jiān)測(cè)、自動(dòng)化進(jìn)樣和回收能力，結(jié)合高分辨質(zhì)譜的鑒定功能，不僅 可以用于從細(xì)胞裂解液中篩選和捕獲蛋白質(zhì)等生物大分子，還能應(yīng)用于中藥和天然產(chǎn)物提取液中小 分子化合物的垂釣。在復(fù)雜的粗樣本原液中特異性的垂釣發(fā)掘出高價(jià)值的分子和活性成分的獨(dú)特能 力使得分子垂釣技術(shù)成為現(xiàn)代生物醫(yī)藥和食品行業(yè)中備受關(guān)注的技術(shù)。本文詳細(xì)闡述了基于 SPR 的 分子垂釣技術(shù)原理，全面綜述了其在藥物研發(fā)、生物醫(yī)學(xué)研究、中藥成分篩選及作用機(jī)制探究等多 個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用情況，深入探討了實(shí)驗(yàn)中的關(guān)鍵因素，并對(duì)該技術(shù)面臨的挑戰(zhàn)與未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行了 展望。
1、引言
隨著生命科學(xué)與生物技術(shù)的迅猛發(fā)展，深入了解分子間相互作用機(jī)制對(duì)于諸多領(lǐng)域的突破至關(guān) 重要。SPR 技術(shù)憑借其能夠?qū)崟r(shí)、無(wú)標(biāo)記且高靈敏地監(jiān)測(cè)分子間結(jié)合與解離過(guò)程的特性，成為分子 垂釣的得力手段，為解決復(fù)雜的生物學(xué)和藥學(xué)問(wèn)題提供了新途徑。分子垂釣是藥物研發(fā)的前沿技 術(shù)，被廣泛應(yīng)用于新目標(biāo)和活性成分的檢測(cè)，在藥物發(fā)現(xiàn)中發(fā)揮著重要作用，具體的作用包括發(fā)現(xiàn) 未知的新靶點(diǎn)和識(shí)別藥物已知的作用位點(diǎn)。此外，當(dāng)天然產(chǎn)物的目標(biāo)難以確定時(shí)，分子垂釣技術(shù)可 以識(shí)別其有效的單體組分。分子垂釣技術(shù)通過(guò)直接篩選細(xì)胞提取物來(lái)尋找和識(shí)別可能與誘餌配體相 互作用的分子，為藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的研究奠定了良好的基礎(chǔ)。
2、基于 SPR 的分子垂釣技術(shù)原理
SPR 現(xiàn)象基于金屬薄膜表面等離子體與入射光的共振耦合，當(dāng)入射光特定角度照射到鍍有金屬 膜(如金膜)的傳感芯片表面，且表面附近介質(zhì)折射率發(fā)生變化時(shí)，會(huì)引發(fā)反射光強(qiáng)度的急劇改 變，通過(guò)監(jiān)測(cè)這一變化可實(shí)時(shí)追蹤分子結(jié)合與解離動(dòng)態(tài)?；?SPR 的分子垂釣技術(shù)基本原理就是從 中藥煎劑、中草藥提取物或化合物庫(kù)等復(fù)雜混合物中“釣取”可以與配體結(jié)合的分子。在分子垂釣 應(yīng)用中，將靶標(biāo)分子(如蛋白質(zhì)、核酸等)固定于芯片表面，注入含待檢測(cè)分子的樣品溶液，若兩者發(fā)生特異性結(jié)合，芯片表面折射率改變，SPR 信號(hào)響應(yīng)，垂釣出混合樣品中與靶蛋白結(jié)合的分子，
最后利用質(zhì)譜對(duì)回收到的樣品進(jìn)行鑒定[1]。在這些研究中使用 SPR 生物傳感器，可以解決以下任務(wù): (a)基于 SPR 選擇特定生物樣品最有效親和分離所需的固定化條件;(b)基于 SPR 的分子垂 釣，用于隨后通過(guò)質(zhì)譜進(jìn)行蛋白質(zhì)鑒定;(c)基于 SPR 驗(yàn)證已鑒定蛋白質(zhì)與固定化配體的相互作 用。
3、基于 SPR 的分子垂釣應(yīng)用領(lǐng)域
3.1 藥物研發(fā)
SPR 技術(shù)可快速篩選大量化合物與潛在靶點(diǎn)蛋白的相互作用。例如，在抗癌藥物研發(fā)中，將癌 相關(guān)蛋白固定于芯片，與小分子化合物庫(kù)進(jìn)行垂釣實(shí)驗(yàn)，能精準(zhǔn)定位可抑制該蛋白活性的先導(dǎo)化合 物，測(cè)定先導(dǎo)化合物與靶點(diǎn)的親和力常數(shù)(KD)、結(jié)合速率常數(shù)(ka)和解離速率常數(shù)(kd)等動(dòng) 力學(xué)參數(shù)，直觀反映結(jié)合的緊密程度與穩(wěn)定性。通過(guò)不斷調(diào)整化合物結(jié)構(gòu)并重復(fù)垂釣測(cè)試，篩選出 親和力更強(qiáng)、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)更佳的候選藥物，提高藥物研發(fā)成功率,進(jìn)而確定全新的藥物靶點(diǎn)，為 后續(xù)藥物設(shè)計(jì)開辟方向[2,3]。如中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉學(xué)科研究中心團(tuán)隊(duì)[4] 預(yù)測(cè) STAT3 為雷帕霉素的直接功能性蛋白質(zhì)靶標(biāo)，通過(guò)分子垂釣確認(rèn)該假設(shè)，并發(fā)現(xiàn)雷帕霉素同時(shí) 降低 STAT3 和 c-myc 的表達(dá)，還在肝細(xì)胞癌的異種移植小鼠模型中驗(yàn)證了結(jié)論，為癌癥治療的 STAT3 抑制劑的藥理學(xué)和藥物開發(fā)提供重要信息。暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院費(fèi)嘉教授團(tuán)隊(duì)[5]通過(guò) SPR-MS 技術(shù)鑒定小 檗堿作用靶點(diǎn) UHRF1，將小檗堿固定到傳感芯片上，加入細(xì)胞裂解液孵育，垂釣靶蛋白并回收，經(jīng)質(zhì) 譜鑒定，確定 UHRF1 為小檗堿的潛在作用靶點(diǎn)，并通過(guò) SPR 和分子對(duì)接驗(yàn)證了相互作用。
Patching SG[6]研究了 SPR 技術(shù)在 G 蛋白偶聯(lián)受體配體篩選中的應(yīng)用，通過(guò)分子垂釣篩選出與特定 G 蛋白偶聯(lián)受體具有高親和力的配體分子，為開發(fā)針對(duì)該類受體的藥物提供了重要的篩選工具。上海 第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院 Cao Y 等[7]描述了一種基于 SPR 的靈敏、高效、便捷的方法的建立和應(yīng)用，用于 從中草藥中篩選靶向腫瘤壞死因子受體 1 型(TNF-R1)的活性成分。調(diào)整中草藥提取物濃度進(jìn)行 SPR 結(jié)合試驗(yàn)，在大黃提取物中觀察到顯著的響應(yīng)信號(hào)。然后，回收、富集 TNF-R1 結(jié)合成分，并 通過(guò) UPLC-QTOF/MS 進(jìn)行分析,鑒定出 hyscon-8-O-β-D - 單葡萄糖苷(PMG)為生物活性化合物， 并通過(guò) SPR 親和力分析確定 PMG 對(duì) TNF-R1 的親和力常數(shù)。
3.2 生物醫(yī)學(xué)研究
研究細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路時(shí)，依次固定不同的信號(hào)蛋白，垂釣與之相互作用的上下游蛋白，逐步勾
勒出復(fù)雜的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，助力揭示細(xì)胞生理功能調(diào)控機(jī)制以及疾病發(fā)生發(fā)展的分子基礎(chǔ) Alexis S,Ivanov 等人[8]使用了結(jié)合親和分子垂釣和后續(xù)質(zhì)譜的方法，研究了與固定化微粒體細(xì)胞色 素 b5(CYB5A)相互作用的人類肝臟蛋白質(zhì)，結(jié)果表明直接分子垂釣適用于分析正常和病理?xiàng)l件下 的蛋白質(zhì) - 蛋白質(zhì)相互作用，這對(duì)醫(yī)療領(lǐng)域中研究疾病狀態(tài)下的蛋白質(zhì)相互作用具有重要意義。石 河子大學(xué)新疆植物藥資源利用教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的研究團(tuán)隊(duì)選擇 TNF-α為靶點(diǎn)，利用 TNF-α 芯 片，“垂釣” 中草藥提取物中的活性分子，并用 LC-MS 進(jìn)行鑒定得到 3 種活性分子，隨后測(cè)定了 三種活性分子與靶點(diǎn) TNF-α 的親和力，明確其結(jié)合能力，最終在細(xì)胞水平證明其 TNF-α 抑制劑 的作用。
針對(duì)特定疾病，將疑似生物標(biāo)志物分子(如特定蛋白或核酸片段)固定于芯片，從患者血液、
腦脊液等生物樣本中垂釣與之結(jié)合的內(nèi)源性分子，經(jīng)鑒定后發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物，用于疾病早期診
斷、病情監(jiān)測(cè)及預(yù)后判斷。Savitha,K [9]使用 SPR 技術(shù)對(duì)乳腺癌進(jìn)行早期檢測(cè)。模擬結(jié)果顯示正常細(xì)胞和 癌細(xì)胞的波長(zhǎng)光譜發(fā)生明顯變化，這種基于 SPR 的傳感器非常靈敏，是生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的最佳選擇。Huimin
Lei[10]在霍奇金淋巴瘤(HL)的研究中，構(gòu)建了一系列網(wǎng)絡(luò)模型，包括背景網(wǎng)絡(luò)、HL 基本網(wǎng)絡(luò)和特定于 HL 的網(wǎng)絡(luò)。通過(guò)分析這些網(wǎng)絡(luò)，研究了 HL 相關(guān)蛋白的連接特性。發(fā)現(xiàn) HL 相關(guān)蛋白質(zhì)更可能彼此連接，并且作 為 HL 特定網(wǎng)絡(luò)的骨干，可以進(jìn)一步將 HL 特定網(wǎng)絡(luò)分為五個(gè)子網(wǎng)和 49 個(gè)蛋白質(zhì)，它們可能與 HL 密切相關(guān)。 此外，還發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)對(duì)的共調(diào)度是 HL 特定網(wǎng)絡(luò)中蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)上 miRNA 的主要調(diào)節(jié)模式。根據(jù) miRNA 對(duì)蛋 白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)，鑒定出 5 個(gè)核心 miRNA 為潛在的 HL 診斷生物標(biāo)志物。
3.3 中藥研究
鑒于中藥成分復(fù)雜多樣，SPR 技術(shù)提供了高效篩選途徑。以某單味中藥或復(fù)方提取物為樣品， 針對(duì)特定病癥相關(guān)靶標(biāo)(如炎癥相關(guān)細(xì)胞因子受體)進(jìn)行垂釣，結(jié)合質(zhì)譜等技術(shù)可快速鎖定具有活 性的小分子成分，如從清熱解毒類中藥中垂釣出黃酮類、萜類等抗炎活性成分。
海軍醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物代謝產(chǎn)物研究上海重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 Zhang Y 等[11]構(gòu)建了基于表面等離子共 振技術(shù)(SPR)的雙靶點(diǎn)中草藥分析體系，將 Spike RBD 蛋白和 ACE2 蛋白分別偶聯(lián)在芯片的不同 通道上，“垂釣”出中草藥提取物中的活性分子，發(fā)現(xiàn)葛根素與 Spike RBD 蛋白、ACE2 蛋白都能 特異性結(jié)合。為探索中草藥活性成分的靶向疾病治療機(jī)制提供了一種新思路。
福建省片仔癀天然醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合福建中醫(yī)藥大學(xué)[12]建立了一種基于 SPR 垂釣技
術(shù)來(lái)分析安宮牛黃丸的質(zhì)量標(biāo)志物的方法，利用 UPLC-Q-TOF-MS 分析安宮牛黃丸主要化學(xué)成分，采 用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)潛在靶點(diǎn)，構(gòu)建 STAT3 蛋白芯片進(jìn)行垂釣回收，分析鑒定出 10 種潛在的活性成 分，并確定了其對(duì) STAT3 靶點(diǎn)的親和動(dòng)力學(xué)參數(shù)。海軍軍醫(yī)大學(xué)團(tuán)隊(duì)[13]，將攜帶膜蛋白 CXCR4 的 慢病毒顆粒固定在 CM5 芯片上，對(duì)川芎、穿心蓮、苦楝子的草藥提取物進(jìn)行 SPR 分子垂釣，串聯(lián) UPLC-QTOF-MS 技術(shù)，鑒定到來(lái)源于川芎的洋川芎內(nèi)酯 I，并證明其與 CXCR4 蛋白的相互作用。第 二軍醫(yī)大學(xué)聯(lián)合上海大學(xué)團(tuán)隊(duì)[14]，分別將 TNF-R1、TNF-α 偶聯(lián)到 CM5 芯片上，表征芯片活性和特 異性后，將白芍提取物按照不同比例稀釋后進(jìn)樣，垂釣回收與 TNF-R1 結(jié)合的成分，再通過(guò) UPLC- QTOF/MS 分析鑒定，最后用 SPR 技術(shù)進(jìn)一步確認(rèn)芍藥苷和丹皮酚與 TNF-R1 的相互作用。
確定中藥活性成分后，進(jìn)一步利用 SPR 精確測(cè)定其與靶標(biāo)的親和力、結(jié)合位點(diǎn)等細(xì)節(jié)，結(jié)合細(xì) 胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型，深入解析中藥成分如何通過(guò)干預(yù)靶標(biāo)分子發(fā)揮藥效，揭開中藥傳統(tǒng)理論的現(xiàn)代 科學(xué)內(nèi)涵，推動(dòng)中藥現(xiàn)代化進(jìn)程。
4、基于 SPR 的分子垂釣實(shí)驗(yàn)關(guān)鍵因素
4.1 靶標(biāo)分子的選擇與固定
依據(jù)研究目的，優(yōu)先選擇與疾病緊密關(guān)聯(lián)、功能明確且具有可成藥性的分子作為靶標(biāo)。例如在 腫瘤研究中，常聚焦于癌基因產(chǎn)物、腫瘤抑制因子等;在抗感染研究中，則選取病原體關(guān)鍵入侵蛋 白或宿主免疫相關(guān)受體。化學(xué)偶聯(lián)法可實(shí)現(xiàn)牢固結(jié)合，常用 NHS/EDC 等試劑，不過(guò)操作需精細(xì)控制 避免影響靶標(biāo)活性，需根據(jù)靶標(biāo)特性靈活抉擇。
4.2 樣品制備與處理
高純度樣品能減少非特異性吸附干擾，提高信號(hào)的準(zhǔn)確性。對(duì)于生物樣本，需通過(guò)超濾、色譜 等技術(shù)去除雜蛋白、核酸等雜質(zhì);對(duì)于化學(xué)合成樣品，要嚴(yán)格控制合成副產(chǎn)物含量。同時(shí)緩沖液的 pH 值、離子強(qiáng)度、滲透壓等參數(shù)對(duì)分子間相互作用也影響顯著。合適的緩沖液應(yīng)模擬生理環(huán)境，維 持靶標(biāo)與待測(cè)分子的活性，同時(shí)避免促進(jìn)非特異性結(jié)合，通常需經(jīng)過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)優(yōu)化篩選。
4.3 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)分析
設(shè)立陰性對(duì)照(如僅固定基質(zhì)無(wú)靶標(biāo)分子)和陽(yáng)性對(duì)照(已知強(qiáng)結(jié)合物與靶標(biāo)組合)，有效甄別假陽(yáng)性與假陰性結(jié)果，確保實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性。然后依據(jù) SPR 儀器輸出的傳感圖，運(yùn)用專
業(yè)軟件(如 SPR Analysis )擬合曲線，準(zhǔn)確計(jì)算動(dòng)力學(xué)參數(shù)、親和力數(shù)據(jù)，結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法深入挖 掘數(shù)據(jù)背后的生物學(xué)意義。
5、基于 SPR 的分子垂釣的優(yōu)勢(shì)與局限性
5.1 SPR 技術(shù)在分子垂釣中的優(yōu)勢(shì)
5.1.1 高效性:表面等離子體共振(SPR)生物傳感器是一種高效的儀器，適用于分子相互作用 的直接實(shí)時(shí)配準(zhǔn)，而無(wú)需額外使用任何標(biāo)簽或偶聯(lián)方法[11]，可以快速、準(zhǔn)確地檢測(cè)分子間的相互作 用，提高了分析的效率。例如，在研究復(fù)雜生物系統(tǒng)中分子間相互作用時(shí)，SPR 生物傳感器能夠快 速篩選出潛在的相互作用分子，為后續(xù)的研究提供了有力的支持。
5.1.2 特異性強(qiáng):SPR 技術(shù)在分析各種配體受體相互作用時(shí)特別有效。這是因?yàn)?SPR 生物傳感 器能夠檢測(cè)到分子間的特異性結(jié)合，從而排除非特異性結(jié)合的干擾。例如，在蛋白質(zhì)相互作用的研 究中，SPR 技術(shù)可以準(zhǔn)確地檢測(cè)到特定蛋白質(zhì)之間的相互作用，為研究蛋白質(zhì)的功能提供了重要的 依據(jù)。
5.1.3 微量檢測(cè):SPR 技術(shù)具有微量檢測(cè)的優(yōu)點(diǎn)，能夠檢測(cè)到極少量的生物分子[12]。這對(duì)于研究 生物體內(nèi)微量的生物分子相互作用具有重要的意義。例如，在研究細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、受體-配體、抗 體-抗原分子垂釣等生命科學(xué)領(lǐng)域時(shí)，SPR 技術(shù)可以檢測(cè)到微量的生物分子，為研究這些領(lǐng)域提供了 有力的工具。
5.1.4 實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè):SPR 技術(shù)能夠?qū)崟r(shí)監(jiān)測(cè)分子間的相互作用，為研究分子間的動(dòng)態(tài)變化提供了有 力的支持[11]。例如，在研究蛋白質(zhì)相互作用的動(dòng)力學(xué)過(guò)程中，SPR 技術(shù)可以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)蛋白質(zhì)之間的 結(jié)合和解離過(guò)程，為研究蛋白質(zhì)的功能提供了重要的依據(jù)。
5.1.5 適用性廣:SPR 技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于蛋白質(zhì)組學(xué)、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、受體-配體、抗體-抗原 分子垂釣、免疫識(shí)別、癌癥研究和新藥篩選等生命科學(xué)領(lǐng)域。這表明 SPR 技術(shù)具有廣泛的適用性， 可以應(yīng)用于不同的研究領(lǐng)域。例如，在海洋糖類物質(zhì)的活性研究中，SPR 技術(shù)已成功用于海洋糖類 化合物作用靶點(diǎn)確定、親和力測(cè)定及糖類抗體研究等方面[13]。
5.2 SPR 技術(shù)在分子垂釣中的局限性
5.2.1 復(fù)雜樣品分析困境:面對(duì)生物體內(nèi)高度復(fù)雜的樣本(如全血、組織勻漿)，非特異性吸附嚴(yán)重，信號(hào)易受干擾，精準(zhǔn)識(shí)別特異性結(jié)合信號(hào)難度大增。
5.2.2 通量瓶頸:傳統(tǒng) SPR 設(shè)備單次檢測(cè)樣本量有限，在大規(guī)模化合物篩選、多靶標(biāo)平行研究 場(chǎng)景下效率較低，難以滿足高通量需求。
6、展望
6.1 技術(shù)聯(lián)用突破:與微流控技術(shù)結(jié)合，實(shí)現(xiàn)樣品微量化、自動(dòng)化處理，降低非特異性吸附;與 質(zhì)譜聯(lián)用，實(shí)時(shí)鑒定垂釣所得分子，拓展信息獲取維度，提升復(fù)雜樣品分析能力。
6.2 高通量設(shè)備革新:研發(fā)新一代高通量 SPR 系統(tǒng)，同步檢測(cè)多個(gè)樣本或靶標(biāo)，大幅提升通 量，加速藥物研發(fā)與生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)進(jìn)程。
6.3 普及應(yīng)用推進(jìn):通過(guò)技術(shù)改進(jìn)、規(guī)?；a(chǎn)降低成本，開發(fā)操作簡(jiǎn)易的儀器平臺(tái)，配套完善 的培訓(xùn)服務(wù)，促使 SPR 技術(shù)在更多領(lǐng)域生根發(fā)芽，助力科研與產(chǎn)業(yè)發(fā)展。
7、結(jié)論
SPR 技術(shù)在分子垂釣領(lǐng)域已取得豐碩成果，廣泛滲透至藥物研發(fā)、生物醫(yī)學(xué)、中藥研究等核心 陣地，為破解分子相互作用謎題提供關(guān)鍵支撐。盡管當(dāng)前面臨復(fù)雜樣品、通量及成本等挑戰(zhàn)，但隨 著技術(shù)創(chuàng)新與聯(lián)用策略的深入實(shí)施，未來(lái)有望迎來(lái)新的飛躍，持續(xù)為生命科學(xué)前沿探索與應(yīng)用轉(zhuǎn)化 注入強(qiáng)大動(dòng)力。
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